Forscher entwickelten einen unüberwachten, auf einer Sparse-Autoencoder-Architektur basierenden Rahmen namens MotifAE, um Sequenzmuster in der „Blackbox“-Struktur von Protein-Sprachmodellen interpretierbar zu machen. Der hinzugefügte Glattheitsverlust verbesserte die Identifizierung bekannter funktioneller Motive im Vergleich zur Standardmethode deutlich.
MotifAE erkannte neben kurzen Motiven auch einige strukturelle Domänen; die Merkmalsaktivitäten wurden mit der Bedeutung einzelner Aminosäurereste für die Domänenfunktionen in Verbindung gebracht. Der Abgleich mit experimentellen Daten ermöglichte die Vorhersage von Merkmalen, die mit der Faltungsstabilität von Domänen verbunden sind, sowie von Stabilitäts-spezifischen Fitnesslandschaften.
Warum das wichtig ist
Diese Studie bietet die Möglichkeit, die von Protein-Sprachmodellen erzeugten Muster nicht nur als Vorhersageergebnis zu betrachten, sondern sie mit funktionellen und strukturellen Elementen innerhalb des Proteins in Beziehung zu setzen. Dadurch kann der Zusammenhang zwischen Modelleigenschaften und der Bedeutung bestimmter Aminosäurereste untersucht und die biologische Bedeutung der Modellausgaben direkter bewertet werden. Dass die Methode neben kurzen Motiven auch strukturelle Domänen unterscheiden kann, zeigt, dass die Interpretierbarkeit nicht auf einzelne Sequenzabschnitte beschränkt bleibt. Der anhand experimenteller Daten hergestellte Abgleich deutet zudem darauf hin, dass insbesondere Merkmale, die mit der Faltungsstabilität verbunden sind, sowie entsprechende Fitnesslandschaften über das Modell untersucht werden können. Allerdings bleibt die Frage offen, in welchen unterschiedlichen Proteinkontexten der von der Studie vorgestellte Rahmen ein vergleichbares Maß an Erklärbarkeit bieten wird.